De hoofdpersonen George en de mentaal zwakke Lennie zijn onafscheidelijk. Als Lennie wordt beschuldigd van aanranding van een meisje moeten ze op zoek naar ander werk, dat ze vinden op de boerderij van de vader van Curley. Maar ook daar gaat het mis. Curley merkt dat zijn vrouw met de mannen flirt en daagt Lennie uit. In het gevecht dat daarop volgt verbrijzelt Lennie Curleys hand. De zaak wordt in de doofpot gestopt, maar zijn vrouw zoekt Lennie opnieuw op, wat eindigt in een drama; George en Lennie moeten vluchten. Samen praten ze over hun eigen droomboerderijtje en de konijnen waar Lennie voor mag zorgen. Wat dan volgt is een even gruwelijk als aangrijpend einde van hun diepe vriendschap.